Sesquilé fue y sigue siendo un territorio rico en recursos naturales, tanto en minerales de importancia económica y cultural como sal, carbón y arcilla, como en aguas termales que eran usadas para el descanso de los caciques y su séquito, motivo por el cual los muiscas se establecieron en este lugar.

Los habitantes de esta región hacían parte del gran cacicazgo de Guatavita, que se extendía hasta lugares tan lejanos como Gachetá, en la vertiente oriental de la cordillera y hasta el sur de la actual ciudad de Bogotá (Bohorquez R. , 2010). Así, aprovechando la riqueza climática de la región, los pueblos originarios de la Sabana de Bogotá mantenían una despensa variada con productos que podían intercambiar con habitantes de tierras más bajas. Así pues, la posición geográfica de la región ampliaba la oferta de productos que se consumían en el cacicazgo. De esta manera, se podían encontrar productos como coca, yopo, conchas marinas y oro que eran intercambiados por sal con otros pueblos indígenas de tierras más bajas.

Los métodos de aprovechamiento muisca de las minas de sal tuvieron continuidad en el tiempo hasta los años 60 (Bohorquez R. , 2010), momento en el cual fueron inundadas para darle paso al Embalse del Tominé, represa que hoy regula las inundaciones que se presentaban en algunas partes de la Sabana. Hoy, bajo las aguas del embalse de Tominé, descansan tanto las minas de carbón de Chaleche y Sesquilé, como las aguas termales que existían en el valle del Río Tominé.

El primer encomendero conocido para Sesquilé fue Cristóbal Bernal, hombre que llegó a la región como soldado de Gonzalo Jiménez de Quesada. A Bernal se le reconoció este beneficio por haber participado en el secuestro del Zaque y el saqueo de sus tesoros (Freide, 1960). El pueblo actual fue fundado en 1600 por el oidor Luis Enríquez.